Pitigliano ospitò gli ebrei fin dalla fine del XV secolo in seguito alle restrizioni dello Stato Pontificio e del Granduca di Toscana. Il gruppo ebraico si consolidò e nel 1598 eresse un Tempio.

Ai primi del seicento i Medici confinarono gli ebrei di queste zone nei ghetti, ma questi conservarono la possibilità di possedere beni stabili, cosa del tutto eccezionale all’epoca. Verso Pitigliano si indirizzò una costante immigrazione di ebrei dai centri vicini (Castro, Castell'Ottieri, Piancastagnaio, Proceno, Scansano, Santa Fiora, Sorano) e la città infine rimase l'unica in Maremma con una Comunità Ebraica.

Nella seconda metà del settecento, la riforma illuministica dei Lorena di Toscana permise anche agli ebrei di accedere alle cariche comunali. A Pitigliano le favorevoli condizioni conservatesi per secoli resero possibile lo svilupparsi di eccezionali rapporti di convivenza, di tolleranza e di amicizia tra la popolazione ebraica e quella cristiana, tanto che la cittadina venne designata come la "piccola Gerusalemme".

L'Ottocento vide una forte espansione demografica, economica e culturale degli ebrei di Pitigliano (12% della popolazione).

Nel Novecento una costante emigrazione degli ebrei pitiglianesi verso città e centri più grandi e le leggi razziali e le persecuzioni della Seconda Guerra Mondiale accelerarono la fine della Comunità, ma durante la guerra molti ebrei si salvarono grazie alla generosa protezione della popolazione locale, che offrì ospitalità e rifugio.  Nel 1960 la Sinagoga venne chiusa e oggi la Comunità ebraica di Pitigliano è ridotta a poche untà.